Nenad Bogdanović: “Osäkert om ett blodprov av sköldkörtelhormon avspeglar hormonnivåerna i hjärnan”

Många med hyportyreos har upplevt att hjärnan påverkas. Det kan vara depression, ångest och minnesproblem. Hur ser sambandet mellan sköldkörteln och hjärnan ut? Varför är det kanske inte tillräckligt att använda blodprover för att se om hjärnan får tillräckligt med sköldkörtelhormon? 

Nenad Bogdanović är geriatriker, överläkare  och professor vid Geriatriska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge med expertis inom neurologi och neuropatologi. Han konstaterar att sköldkörtelhormoner är viktiga för hjärnan under hela livet.

– Utan moderns sköldkörtelhormon kan hjärnan inte utvecklas normalt de tre månaderna när vi är foster. Vår hjärnas utveckling är enormt komplex och har flera kritiska moment, 

Från den 10: e graviditetsveckan, ökar  T3-koncentrationen och T3-receptorer, i den mänskliga fostrets hjärna. Mänskliga foster förvärvar förmågan att bilda sköldkörtelhormoner vid ungefär 12 veckors graviditet Maximala nivåer uppnås runt vecka 18–20 efter senaste menstruation. Under denna period och hela graviditeten, äger viktiga utvecklingshändelser rum vilket leder till en utvidgning av nervcellerna, och neuroner vandrar för att bilda hjärnbarken. T3 reglerar på transkriptionsnivå gener involverade i många av dessa processer. Många T3- reglerade gener uttrycks i Cajal-Retzius-cellerna eller Subplattan (specifik fetal utvecklings lager på engelska – subplate layer) eller kodar proteiner i den extracellulära matrisen. Dessa tre är kritiska regulatorer för kortikal utveckling. Förändringar orsakade av obalans i sköldkörtelhormon under kortikogenes kan leda till irreversibel skada på hjärndifferentiering, inklusive synaptogenes, tillväxt av dendriter och axoner, myelinisering och neuronal migration. Detta kan ha stora konsekvenser för neurologiska och psykiska sjukdomar, liksom ADHD. 

Sköldkörtelns roll för hjärnan senare i livet 

Under vuxen ålder behåller sköldkörteln en viktig roll för hjärnhälsan. När det inte längre handlar om utveckling av hjärnan, som när vi är barn, handlar det mer om att upprätthålla hjärnans struktur och kontakter mellan celler. 

– Hippocampus, den del av hjärnan som styr kognitiva funktioner som minne och koncentrationsförmåga är styrd av sköldkörtelhormoner. En annan del av hjärnan som heter hypotalamus är också påverkad av sköldkörteln. I hypotalamus finns olika kärnor som styr många automatiska funktioner i kroppen. Dygnsrytm, hormonbildning – inklusive av sköldkörtelhormoner och aptit, exempelvis. 

Bland de som får hypotyreos mitt i livet är det många som fått uppleva att sköldkörteln och hjärnan hänger ihop. 

– Redan efter några månader med för låga värden av sköldkörtelhormon får man symtom. Det kan vara depression, ångest eller andra psykiatriska problem, kognitiva besvär som sämre minne eller koncentration eller mer aggressivitet. 

Den äldre hjärnan och sköldkörteln 

– Förekomsten av sköldkörteldysfunktion hos äldre vuxna är nästan 25%. Flera sjukdomar kan interagera för att bidra till försämrad hälsa. Ytterligare uppmärksamhet åt sköldkörteldysfunktion och screening i denna åldersgrupp rekommenderas starkt. Hos vuxna individer påverkar sköldkörtelhormoner humör och beteende, och sköldkörteldysfunktion påverkar signalsubstanssystem vilket ofta leder till psykiska störningar.

– Hypotyreos är vanligare bland äldre individer på grund av att fler drabbas av autoimmun sköldkörtelsjukdom, oftast Hashimotos, som är vanligare hos kvinnor.

– Noggrann diagnos av detta tillstånd hos äldre kan vara utmanande på grund av ett antal faktorer, inklusive diffusa symtom, förvirrande resultat som kan bero på att patienten är multisjuk, förändringar i sköldkörtelhormonnivåer som kan vara relaterade till icke-sköldkörtelsjukdom och ökade TSH-nivåer som kan uppstå vid normalt åldrande.

– Effektiv behandling av hypotyreos hos äldre är beroende av att överväga potentiella läkemedelsinteraktioner och förändringar i nedbrytning av sköldkörtelhormon som uppstår vid åldrande. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt att minimera riskerna för förmaksarytmier och progressiv benförlust orsakad av överbehandling med överdrivna doser av levotyroxin (oftast Levaxin reds. anm.).

För den åldrande hjärnan finns en tydlig koppling till sköldkörteln och ökade symtom på exempelvis kognitiva problem. Intressant kan både hypotyreos och hypertyreos orsaka kognitiva problem som kan efterlikna symtom på mild demens. Sambandet går också åt andra hållet, det vill säga en äldre hjärna kan få svårare att reglera bildning av sköldkörtelhormon. 

Studier av hypotalamus-hypofysfunktionen hos äldre har visat att lägre dygnsvariationer i TSH-nivåer och minskade TSH-svar på TRH-stimulering kan ses hos äldre män. Orsaken till detta fenomen är oklar. Det finns inga synbara skillnader i de celler som utsöndrar TSH hos äldre.

Analyser av äldre hjärnor har visat att neurofibrillära förändringar s.k. tangels (några av de proteiner som ses vid Alzheimers, reds. anm.) lagras i hypothalamus särskilt hos män. Dessa tillstånd kallas Sex-Related Hypothalamic Tauopathy men har aldrig fick diskuterats i kliniskt sammanhang. Detta är ett stort forskningsfält som skulle tas an av geriatriker och endokrinologer.

Forskning tyder på en möjlig koppling mellan sköldkörteln och Alzheimers sjukdom (AD), eftersom det är högre sannolikhet för demens hos individer med högre TSH-nivåer och en tvåfaldig risk för AD hos patienter med hypotyreos. Sköldkörtelhormoner modulerar faktorer som är associerade med AD, inklusive amyloid föregångarproteinuttryck i hjärnan (ett annat av de proteiner som associeras med Alzheimers reds. anm), vilket tyder på en möjlig roll för sköldkörtelhormon i Alzheimers. I början på 20-talet analyserades sköldkörtelhormoner i hjärnor från avlidna Alzheimerpatienter. Resultaten antydde att omvandlingen av T4 till T3 kan påverkas vid avancerad AD, kanske på grund av förändringar i enzymaktiviteten. Minskad omvandling av T4 till T3 i AD kan associeras med både Alzheimers sjukdom och den kliniska bilden av demens. 

Medan kognitiva svårigheter förblir de viktigaste symtomen vid AD, finns också metabola och icke-kognitiva avvikelser abnormiteter, såsom förändringar i kroppsvikt och neuroendokrina funktioner, ofta före den kognitiva nedsättningen. Dessutom kan hypotalamisk dysfunktion också komma före AD. Sålunda, har hypotalamus förmodligen en underuppskattad dubbel roll som både en kulmen och ett mål för AD-patologi, som öppnar nya möjligheter för terapeutiska ingrepp och utveckling av biomarkörer, berättar Nenad Bogdanović

Nenad Bogdanović och hans kollegor mäter alltid TSH och T4,  T3 för sina patienter som behandlas inom äldrevården. Då är det många som har höga nivåer av TSH, upp till 6 procent, utan att för den skull hamna utanför referensintervallet. Det kallas för subklinisk hypotyreos. Han menar att denna grupp borde få större intresse.

– Hur länge kan vi tåla ett lägre T4 eller T3? funderar han. Äldre patienter är dessutom mer känsliga för små variationer i sköldkörtelhormonnivåer. Det finns tyvärr idag inte många studier som visar att en person med klinisk hypotyreos och ett neurodegenerativ demenstillstånd skulle bli bättre vid behandling med sköldkörtelhormon men å andra sidan kan behandling med bromsmedicin, acetycholinesterashämare (AchE hämmare) ha gynnsamt effekt. Ökande bevis stöder ett omfattande samband mellan sköldkörtelhormoner och det kolinerga systemet, som selektivt och tidigt påverkas av Alzheimers sjukdom. Alzheimerpatienter har högre fT4- och anti-tyroperoxidasnivåer jämfört med friska. Signifikant minskning av nivåerna T4, fT3, fT4 och anti-tyroperoxidas kunde ses 4 månader efter behandling med AChE-hämmare. De som svarade på behandling hade från början högre T4 och fT4 än icke-svarare, följt av signifikanta minskningar efter behandling. Det kan visa en direkt effekt på hormonfrisättning från sköldkörteln och / eller ökad omvandling av T4 till T3 i hjärnan. Högre T4- och fT4-nivåer före behandling kan förutsäga ett gynnsamt svar på AChE-hämmarbehandling.  

Nenad Bogdanović är ändå övertygad om att det skulle kunna finnas fördelar för mer forskning inom området. 

– Vi har idag inte tillräckligt bra diagnostik vad händer i hjärnan med sköldkörtelhormonnivåer  När vi mäter bara sköldkörtelhormoner genom ett blodprov vet vi inte att det ser likadant ut i hjärnan. Hormonerna ska passera blod hjärnbarriären som T4 och väl inne ombildas det av en typ av celler som heter astrocyter till T3. För att verkligen veta hur nivåerna i hjärnan ser ut behöver vi ta ett prov på ryggmärgsvätskan. Gamla studier har visat att sköldkörtelhormoninnehållet i ryggmärgsvätskan, hos patienter med normala sköldkörtelnivåer, är 1/40 av nivån i blodet för T4 och 1/10 för T3. Även om de totala nivåerna av T3- och T4-bindande proteiner var relativt små, liknar sköldkörtelhormontransporten i ryggmärgsvätskan den i blodet. I Alzheimers sjukdom är fT4 måttligt förhöjt vid mild AD-demens. Minskad serum T3 / T4 kvot antyder att omvandlingen från T4 till T3 minskar även i hjärnan. Ryggmärgsvätskenivåer av sköldkörtelhormon är oförändrade i AD, men normala T3-nivåer i blodet är associerade med ökad volymer av hippocampus och amygdala.

För den äldre gruppen med högre TSH-värden är endokrinologer många gånger inte så villiga att diskutera behandling med sköldkörtelhormon. Det finns en rädsla för att utsätta hjärtat för påfrestningar eftersom T3 ökar aktiviteten i hjärt-kärlsystemet. 

– Men alla har inte hjärtproblem, kanske finns en grupp bland de äldre som skulle ha nytta av behandling. Vi behöver lära oss mer om finliret och individanpassa behandlingen. Se hur andra sjukdomar och medicineringar spelar in för vem som ska behandlas och inte. 

Har kvar symtom trots normala blodvärden? 

Det är viktigt att tänka på den betydelse sköldkörteln har för hjärnan, menar Nenad Bogdanović. 

– Alla celler i hjärnan påverkas av sköldkörtelhormon. Astrocyterna i hjärnan står för struktur och kopplingar. De bidrar till hjärnans förmåga att ändra och anpassa sig även i vuxen ålder. Där T4 ombildas också till T3. Mikroglia är en hjärncell som är del av immunförsvaret i hjärnan och styrs av sköldkörtelhormon. 

För den som har kvar symtom relaterade till sköldkörteln trots normala blodvärden – menar Nenad Bogdanović att det kan vara fullt möjligt att nivåerna i hjärnan ändå inte är tillräckliga. 

– En förändring i blodet avspeglas inte automatiskt i hjärnan. Man har också sett hos råttor att det finns könsskillnader i hur hjärnan återhämtar sig efter hypotyreos. De kvinnliga råttorna fick tillbaka kopplingar i hjärnan som förlorats när de hade hypotyreos men de var inte i samma storlek som innan.  

Nenad Bogdanović påpekar att vi idag inte vet allt hur subklinisk hypotyreos påverkar hjärnan långsiktigt. Patienter med mild hypotyreos och stora besvär relaterad till neuropsykiatriska symtom har sannolikt oberoende diagnoser som bör utvärderas separat. Det behövs mer forskning på detta område. Vi vet från avbildningar av hjärnan att personer med demens har minskad volym och aktivitet i hypotalamus. Kunde man koppla det till mätningar i ryggmärgsvätska av TSH, T4, T3 och somatostatin vore det intressant, menar Nenad Bogdanović.

Om man är orolig för egen del eller för en med hormoner under gränsvärden och kanske sviktande minne, vad ska man göra då? 

– Det är viktigt att primärvården tätt följer patienten och om man börjar få minnesproblem ska man utredas. Sköldkörtelvärdena bör följas var 6:e månad och alla medicineringar behöver gås igenom för att undvika läkemedelspåverkan eller biverkningar. Icke-kognitiva fysiologiska parametrar som vikt, näringsstatus, andra endokrinologiska avvikelser ska också ses över. Jag tror att vi så lätt släpper detta eftersom vi inte har resurser, som specialister och uppföljningsmöjligheter hos läkare med neuroendokrinologisk expertis, avslutar Nenad Bogdanović. 

Katarina Fornander har en magister i Biomedicin från KI och är journalist inom medicin och hälsa. Hon har skrivit ”Efter Graves – Din väg till läkning” om Graves sjukdom, som är den vanligaste typen av hypertyreos och vad du kan göra för att återhämta dig efter sjukdomen.